植物を中心とする天然物より、医薬品や医薬部外品、化粧品、食品の原料を製造する丸善製薬株式会社は、キズや腫れなどの症状に民間薬として古くから用いられてきた伝統的な薬草である「ユキノシタ」（生薬名：虎耳草）の抽出物（以下、ユキノシタエキス）が持つ皮膚生理学上の有効性について、信州大学農学部・河原岳志准教授と共同研究を実施しました。
その結果、ユキノシタエキスがアクネ菌などを認識するセンサーの役割を担う「TLR2」の過剰な発現を起点とする炎症反応を抑制する作用を持つことが見出されました。
また、同研究結果については、査読付き論文誌「Journal of Ethnopharmacology」に掲載された（※1）他、現在開催中（2021年10月18日～28日）のIFSCC 2021メキシコ中間大会にて発表を行っています。
丸善製薬では、これらの知見をニキビや肌荒れをはじめとする肌トラブルを予防する化粧品原料の研究開発や、皮膚機能のさらなる解明に応用します。
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■ アクネ菌などを感知するTLR2：Toll様受容体2とは？
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Toll様受容体2（Tollｰlike receptor 2、以下、TLR2）は、白血球や表皮角化細胞などの上皮細胞の細胞膜に存在する受容体タンパク質で、アクネ菌（ニキビの原因）や黄色ブドウ球菌（肌荒れの原因）などのグラム陽性菌を認識し、それらを排除する機構における「センサー」の役割を担っています。
しかし、これら微生物の過度な刺激によりTLR2が過剰に活性化すると、炎症状態が持続し、TLR2の発現がさらに⾼まることで、炎症の悪化が繰り返される「負のスパイラル」への関与が研究されていました。
これらのことから、丸善製薬ではTLR2の過剰な発現および活性化の抑制は、ニキビや肌荒れといった皮膚トラブル予防の新たなターゲットと成り得ると考えました。
TLR2の過剰な発現を介した肌トラブル発⽣メカニズム
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■ 研究結果・報告の概要
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まず、ユキノシタエキスの潜在的有用性を検討するため、腫瘍壊死因子-α（以下、TNF-α）で刺激した表皮角化細胞を用いて、208種の炎症応答分子を対象にしたDNAマイクロアレイ解析を実施しました。その結果、ユキノシタエキスに70種の炎症応答分子の発現を抑制する作用が確認されました。また、これら70種の分子のうち、TLR2の発現が最も強く抑制されました。
この結果より、表皮角化細胞を用いてユキノシタエキスがTLR2を介した炎症応答を抑制する作用について検討を進めました。TNF-α誘導によるTLR2の発現上昇を抑制する作用について、定量的リアルタイムPCRおよびフローサイトメーターを用いて検証した結果、ユキノシタエキスによってTLR2の遺伝⼦およびタンパク質の発現を抑制することが確認されました。
TNF-α誘導によるTLR2発現上昇抑制作用（遺伝子）
TNF-α誘導によるTLR2発現上昇抑制作用（タンパク質）
さらに、TLR2活性化によって誘導される炎症性サイトカインであるインターロイキン（IL）-8の発現を抑制する作用について検証しました。その結果、ユキノシタエキスには、TLR2リガンド（Pam2CSK4）誘導によるIL-8の遺伝子およびタンパク質の発現上昇を抑制する作用が確認されました。
（TLR2リガンド：TLR2に結合して活性化する物質）
TLR2リガンド誘導によるIL-8発現上昇抑制（遺伝子）
TLR2リガンド誘導によるIL-8発現上昇抑制（タンパク質）
また、TLR2活性化により誘導されるIL-8の発現上昇を抑制するユキノシタエキス中の関与成分の一つとして、procyanidin B2 3,3′-di-O-gallateが特定されました。
procyanidin B2 3,3′-di-O-gallate
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■ 考察
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炎症応答分子を対象にしたDNAマイクロアレイ解析の結果から、ユキノシタエキスに広範な抗炎症作用を持つ可能性が見出されました。この結果に基づき、TLR2を介した炎症反応に対するユキノシタエキスの作⽤を評価したところ、TLR2の過剰な発現、並びにTLR2の活性化により誘導される炎症性サイトカイン（IL-8）の発現上昇を抑制することが確認されました。また、その関与成分の一つとしてprocyanidin B2 3,3′-di-O-gallateが特定されました。
アクネ菌（ニキビの原因）や黄色ブドウ球菌（肌荒れの原因）などのグラム陽性菌を認識するTLR2の過剰な発現を抑制することに着目した抗炎症理論は、主要な抗炎症成分や肌荒れ防止成分とは異なるアプローチであることから、ユキノシタエキスと既存成分の併用によって、ニキビや肌荒れといった皮膚トラブルの予防に、より高い効果が期待できると考えられました。
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■ 参照
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※1 Kawahara T. et al., Inhibitory effect of strawberry geranium (Saxifraga stolonifera) on Toll-like receptor 2-mediated inflammatory response in human skin keratinocytes.
J Ethnopharmacol. 2021 Jul 15;275:114039
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■ 会社概要
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商号 ： 丸善製薬株式会社
代表者 ： 代表取締役社長 日暮 泰広
所在地 ： 広島県尾道市向東町14703-10
設立 ： 昭和24年7月13日
事業内容： 医薬品、医薬品用素材抽出物、医薬部外品用素材抽出物、
化粧品用素材抽出物、食品添加物、食品、食品用素材抽出物、
健康食品、健康食品用素材抽出物の製造販売
資本金 ： 9,800万円
【詳細は下記URLをご参照ください】
・丸善製薬株式会社/PRTIMES 2021年10月20日発表
・丸善製薬株式会社 公式サイト
