株式会社ユーグレナと武蔵野大学薬学部薬学科の田中健一郎准教授は、共同研究により、抗酸化作用※1をもつ化合物であるエルゴチオネイン※2が、パーキンソン病※3の発症と進行に対する予防効果を有する可能性を示す研究結果を確認しました。
なお、同研究成果は、2024年1月25日に国際学術雑誌『Cells』のオンライン版に掲載されました
また、2024年3月28日～31日に開催された日本薬学会第144年会※4にて発表を行いました。
今後は、エルゴチオネインの神経細胞保護に関する更に詳細な分子メカニズムの解明や、エルゴチオネインを高含有する食品の開発や商品化を推進し、パーキンソン病をはじめとする病気の予防やヒトの健康維持の実現に資するよう取り組んでいきます。
※1抗酸化作用：活性酸素種（通常の酸素分子よりも反応性が高い酸素化合物種）による有害な作用を減弱または除去する作用のことで、酸化力の高い活性酸素種が体内で過度に作用してDNAやタンパク質が傷つくと、老化の促進や疾患のリスクが高まるとされている
※2エルゴチオネイン：キノコ類や一部の微生物に含まれる強い抗酸化作用をもつアミノ酸誘導体の一種
※3パーキンソン病：進行性の神経変性疾患で、手の震えや動作・歩行の困難などの運動障害をきたす
※4日本薬学会第144年会：https://confit.atlas.jp/guide/event/pharm144/top
■研究の背景と目的
パーキンソン病とは、高齢になるほど発症率が増加する神経変性の難病です。日本では、その患者数が増加の一途を辿っており、2022年度の調査によると患者総数は約14万人にのぼります※5。
本疾患について、症状を緩和したり進行を遅延させる治療法はありますが、根本的な治療法はまだ存在せず、その発症メカニズムの精緻な理解や予防・治療法が求められています。
パーキンソン病の発症や増悪※6に関与する重要なメカニズムの一つとして神経細胞死が知られており、活性酸素種の過剰産生によって引き起こされる酸化ストレスは、神経細胞死の主な原因となります。そのたため、酸化ストレスによる神経細胞死を予防できる化合物は、パーキンソン病の予防法として有望だと考えられています。
当社では、2020年10月に「エルゴチオネイン・セレノネイン研究会」を発足し、エルゴチオネインの機能性について研究を行ってきました。エルゴチオネインは抗酸化作用※1を有する希少な天然アミノ酸で、活性酸素種が引き起こす細胞ダメージの回避等の種々の生体保護機能が注目されています。しかし、パーキンソン病をモデルとした実験系におけるエルゴチオネインの細胞保護機能に関する知見はありませんでした。
そこで同研究では、不死化視床下部神経細胞※7において、パーキンソン病様症状を誘発する神経毒である6-ヒドロキシドーパミン（以下「6-OHDA」）依存の神経細胞死に対する保護効果として、エルゴチオネインの有効性を解析および検証しました。
※5「令和４年度（2022年度）衛生行政報告例」における「第10章難病・小児慢性特定疾病の特定医療費（指定難病）受給者証所持者数，年齢階級・対象疾患別」中の「パーキンソン病」の該当者数より推計（政府統計）
※6増悪：症状が悪化すること
※7不死化視床下部神経細胞：遺伝子導入技術を用いてほぼ無限の増殖能を獲得したマウス由来視床下部神経細胞株であり、培養で増殖させることが可能な点と、神経細胞としての性質も保持している点から、神経細胞のモデル実験系において広く使用される
■研究の内容と結果
シャーレにて不死化視床下部神経細胞を培養し、そこに6-OHDAを添加すると、活性酸素種の過剰産生と神経細胞死の誘導が確認されました。一方、エルゴチオネインも同時に添加した場合には活性酸素種の過剰産生が抑制され、6-OHDA依存の神経細胞死も顕著に抑制されることが明らかになりました（図1）。
図1.エルゴチオネインの神経細胞保護作用.
不死化視床下部神経細胞をエルゴチオネイン（0.06-1.0mmol/L）で前処理し、6-OHDA（40μmol/L）の非存在下（コントロール）または存在下で24時間インキュベートした。細胞生存率（%）データを平均値±標準誤差で表す（n=4）。**;t検定でp値<0.01（対コントロール）。##;Dunnett検定でp値<0.01（対6-OHDA（40μmol/L）のみ）。
また、このようなエルゴチオネインの神経細胞保護作用は、OCTN1（エルゴチオネインを細胞内に取り込む機能をもつ細胞膜タンパク質）の阻害剤※8であるベラパミル※9を添加した場合には弱まることも明らかになりました（図2）。よって、上記のエルゴチオネインの神経細胞保護作用にはOCTN1が重要な役割を果たしていることが示唆されました。
※8阻害剤：タンパク質の機能や活性を阻害する物質
※9ベラパミル：不整脈、狭心症、心筋梗塞などの治療に使用される薬剤であり、ジヒドロピリジン系の化合物
図2.エルゴチオネインの神経細胞保護効果におけるOCTN1の関与.
不死化視床下部神経細胞をベラパミル（100μmol/L）で前処理した。培地交換後、細胞をエルゴチオネイン（0.5または1.0mmol/L）で前処理し、6-OHDA（40μmol/L）の非存在下（コントロール）または存在下で24時間インキュベートした。細胞生存率（%）データを平均値±標準誤差で表す（n=4）。n.s.;有意ではない。**;Dunnett検定でp値<0.01（コントロール対ベラパミル（100μmol/L））。
以上の結果から、エルゴチオネインは、神経細胞保護作用をもち、パーキンソン病の発症と進行を予防する効果的な方法の１つになる可能性があると考えられます。
今後は、エルゴチオネインの神経細胞保護に関する更に詳細な分子メカニズムの解明や、エルゴチオネインを高含有する食品の開発や商品化を推進し、パーキンソン病をはじめとする病気の予防やヒトの健康維持の実現に資するよう取り組んでいきます。
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