植物を中心とする天然物より、医薬品や医薬部外品、化粧品、食品の原料を製造する丸善製薬株式会社は、コラーゲン線維の再構築（リモデリング）に関与する生体内因子「Endo180（エンド180）」に関する研究を推進し、その減少が紫外線を原因とするシワやたるみなどの形成、いわゆる「光老化」を進行させる詳細なメカニズムを解明しました。
また、同研究結果については査読付き論文誌「Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine」に掲載されました（※1）。
丸善製薬では、これらの知見をEndo180産生促進作用を示すことが報告されている「レモンバームエキス」（※2）の研究や、シワやたるみの形成予防を目的とする皮膚機能のさらなる解明に応用しています。
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■ コラーゲン線維の再構築に必須。「Endo180」とは?
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Endo180は、皮膚線維芽細胞に存在している膜タンパク質で、コラーゲン受容体の一つです。
これまでの研究において、Endo180は紫外線等のダメージにより断片化・変性したコラーゲンが肌内部の細胞外マトリックス中に蓄積しないよう線維芽細胞内に回収することで、コラーゲンの「再構築」に関与し、コラーゲンの分解と再生のバランスの維持に大きな役割を果たしていることが知られていました（※2）。一方、Endo180はUVBの影響により減少することが報告されていました（※3）。
これらのことから、Endo180の減少は、紫外線を原因とする肌の老化現象である「光老化」に関与していると考えられてきましたが、その詳細なメカニズムについては、未解明の部分も多く、更なる研究が求められていました。
コラーゲン線維リモデリングにおけるEndo180の役割
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■ 研究結果・報告の概要
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Endo180の減少が、光老化を進行させるというメカニズムの解明のため、Endo180の遺伝子をノックダウンし、Endo180が一時的に機能しない皮膚線維芽細胞を作製しました。これをコラーゲンゲル内に包埋し、正常細胞と比較する実験を行いました。
これによりEndo180の減少が、皮膚線維芽細胞自身や細胞周辺の環境へ与える影響について、生体に近い条件下にて検証することが可能となりました。本試験から以下のデータを取得しました。
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コラーゲンゲルに包埋したEndo180ノックダウン皮膚線維芽細胞（Endo180 KD細胞）では、正常細胞（Control 細胞）と比較して、コラーゲン分解酵素（MMP-1）mRNAの発現が顕著に上昇し、I型コラーゲンα1（COL1A1）mRNAの発現が低下することが確認されました。
コラーゲンゲルに包埋したEndo180ノックダウン皮膚線維芽細胞の周辺では、断片化・変性したコラーゲンが多く確認されました（A、B）。一方、新たなI型コラーゲンの産生は、ほとんど確認されませんでした（C）。
コラーゲンゲルに包埋したEndo180ノックダウン皮膚線維芽細胞の細胞質領域において、強い活性酸素の発生が観察されました。
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■ 考察
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紫外線の影響によるEndo180の減少は、断片化・変性したコラーゲンの皮膚線維芽細胞内への回収を低下させ、細胞周辺への蓄積を生じさせます。これにより、皮膚線維芽細胞の周辺環境が悪化し、紫外線の影響を受けていなくても活性酸素が過剰に産生されるようになります。
この活性酸素の発生により、MMP-1の産生増加とコラーゲン産生低下が誘発されることで、皮膚線維芽細胞周辺の環境を一層悪化させてしまいます。このように、Endo180の減少によりコラーゲンを再構築するシステムが停滞することでコラーゲン線維減少への「悪循環」へと陥り、シワやたるみの形成といった、光老化の進行につながると考察されました。
Endo180の減少を介した光老化進行メカニズム
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■ 参照
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※1 Iwahashi H. et al., Decreased levels of endocytic collagen receptor Endo180 in dermal fibroblasts lead to decreased production of type I collagen and increased expression of matrix metalloproteinase-1.
Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2021 Sep 1. doi/10.1111/phpp.12728
本論文は以下URLより全文がご確認いただけます（英文）。
https://doi.org/10.1111/phpp.12728
※2 Iwahashi H. et al., proceeding of IFSCC 2016 Congress
※3 丸善製薬では、UVB照射したケラチノサイト由来のインターロイキン-1αが皮膚線維芽細胞のEndo180産生低下を誘導することを発見、報告しています。
Iwahashi H. et al., Interleukin-1 alpha derived from ultraviolet B-exposed keratinocytes is associated with a decrease of endocytic collagen receptor Endo180.
Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2020 Jan;36（1）:34-41
https://doi.org/10.1111/phpp.12502
【詳細は下記URLをご参照ください】
・丸善製薬株式会社/PRTIMES 2021年10月11日発表
・丸善製薬株式会社 公式サイト
